Investigadores de la Universidad de Birmingham, en colaboración con AstraZeneca, han desarrollado una técnica que utiliza espectrometría de masas (EM) ambiental nativa para detectar complejos de proteína-fármaco intactos directamente del tejido hepático.
Parte de las primeras etapas del descubrimiento de fármacos tiene lugar en cultivos celulares, lo que permite probar los efectos de diferentes compuestos en objetivos biológicos específicos implicados en diversas enfermedades. Aunque esto permite a los investigadores evaluar cómo actúan los compuestos contra el objetivo, no capta todos los efectos del entorno fisiológico.
Esta nueva técnica permite a los investigadores utilizar muestras de tejido real para evaluar a qué proteínas se unirá el medicamento en el cuerpo y, por lo tanto, qué tan efectivo es probable que sea contra el objetivo. Ser capaz de identificar la interacción entre el fármaco y la proteína puede proporcionar información valiosa para guiar el descubrimiento de fármacos.
“Identificar la interacción fármaco-proteína en una etapa temprana es increíblemente difícil. El uso de MS en proteínas a menudo se compara con hacer que un elefante vuele. Lo que hemos hecho es agregar un sombrero no asegurado, la molécula de la droga, al elefante y medir todo el proceso”, dijo la profesora Helen Cooper, Escuela de Biociencias de la Universidad de Birmingham, Reino Unido. «Por lo general, en el descubrimiento de fármacos en etapa temprana, las mediciones se toman fuera del entorno fisiológico, por lo que cuando los investigadores pasan a probar fármacos en tejidos, pueden fallar porque tienen interacciones que no se esperaban».
En el estudio, los investigadores utilizaron tejido extraído de hígados de ratas a las que se les administró bezafibrato, un fármaco comúnmente utilizado para tratar el colesterol alto. Utilizaron MS en secciones delgadas de tejido para detectar la molécula del fármaco y la proteína específica de unión a ácidos grasos a la que se une para formar un complejo.
Además, realizaron imágenes de MS de una sección de hígado dosificada mediante el uso de ionización por electrospray de desorción de nanospray nativo (nano-DESI). Esto permitió la visualización de la distribución del complejo [FABP1+bezafibrato] en todo el tejido hepático y la globina α unida al hemo en los vasos sanguíneos (ver imagen).
Los próximos pasos para la investigación incluirán mejorar la sensibilidad de la técnica y extenderla a otros tipos de compuestos farmacológicos. Mirando más adelante, el equipo espera que pueda desarrollarse para su uso en tejido humano, tomado de biopsias. Esto produciría una mayor comprensión de por qué los medicamentos funcionan de manera diferente en diferentes pacientes.
